打破“一癌一靶”魔咒！Cell 发现白血病共同死穴：靶向核内 C-body，从物理层面瓦解癌细胞

白血病每年在全球夺去约30万人的生命，根据中国国家癌症中心数据显示，白血病位居恶性肿瘤发病率的第9位，每年新发病例约8万。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗取得了进步，但白血病的复发和耐药性仍是临床面临的巨大挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Disparate leukemia mutations converge on nuclear phase-separated condensates”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，不同基因突变驱动的白血病竟在细胞核内共享着相同的“指挥中心”—C-body（coordinating body，协调体），这一发现不仅解释了为何遗传背景迥异的白血病患者会对相同药物产生反应，更为靶向治疗提供了全新思路。

谜团：不同突变，相同表现

白血病始于造血细胞的突变破坏了生长与分化的平衡，科学家一直困惑，为何遗传改变完全不同的患者会表现出相似的基因活性模式，并对相同药物产生反应？这就像不同的钥匙打开了同一把锁，背后一定存在着我们尚未理解的共同机制。

为了解开这个谜团，贝勒医学院的Riback实验室和Goodell实验室联手合作。Riback教授是相分离研究领域的专家，专注于蛋白质如何通过液-液相分离形成液滴；而Goodell教授则是血液干细胞和白血病研究领域的先驱。

意外发现：显微镜下的“闪光点”

研究突破来自于研究者Gandhar Datar在显微镜前的观察，他在白血病细胞核中看到了令人惊讶的景象，即十几个明亮的光点在核内闪烁，而这些在健康细胞中完全不存在，Datar表示，那一刻我们就知道，我们发现了某种根本性的东西。这些光点并非随机分布，其富含突变的白血病蛋白，并能招募许多正常细胞蛋白从而共同协调白血病程序的激活。研究人员将这些新发现的核区室命名为“协调体”（C-body）。

物理原理：细胞内的“油滴效应”

协调体的形成遵循着一个简单的物理原理—液-液相分离，就像油在水中形成液滴一样。当细胞内的分子成分达到恰当平衡时，这些“指挥中心”就会出现。在细胞核内，协调体如同微型控制室聚集那些维持白血病基因开启状态所需的分子。更令人惊讶的是，携带完全不同白血病突变的细胞形成的液滴具有相同物理特性。尽管化学成分不同，但产生的核凝聚体执行着相同的功能，遵循相同的物理规则，研究人员开发的新定量分析证实了这一点。

NPM1c定位于细胞分裂过程中形成的核凝聚体内

机制揭秘：三大突变的神秘交汇

研究表明，三种主要的白血病驱动因素—核孔蛋白基因易位、KMT2A易位和NPM1突变，都通过形成C-body来发挥作用。突变型核磷蛋白1（NPM1c）在人类细胞系、小鼠模型和患者样本中形成核凝聚体，这种相分离对于招募NUP98和KMT2A至凝聚体是必要且充分的。通过广泛的突变分析和相分离的药理学破坏，研究人员发现，NPM1c凝聚体对于调节基因表达、促进体内白血病扩增和维持未分化白血病状态至关重要。Elmira Khabusheva博士解释道，核孔蛋白和KMT2A融合蛋白形成的凝聚体在物理特性上与NPM1c凝聚体无法区分。

治疗突破：靶向“致命弱点”

当研究人员通过基因编辑阻止蛋白质形成这些液滴或使用药物将其溶解时，白血病细胞就会停止分裂并开始分化为健康的血细胞。在患者样本中看到协调体让这一切变得清晰无比，通过将现有药物置于协调体的背景下，研究人员就能理解其为何对不同白血病都有效，并开始设计靶向凝聚体本身的新药。

Goodell教授补充道，通过识别这些突变共同依赖的核结构，我们将基础生物物理学与临床白血病联系起来，这意味着我们可以靶向结构本身—这是一种全新的治疗思路。这一发现为白血病提供了一个“物理地址”，科学家现在可以看见、触及并靶向的结构，其为不同突变如何导致相同疾病提供了简单的物理解释，并指出了通过溶解癌细胞依赖的液滴来治疗的新途径。这就像从汤中撇去油脂以恢复其平衡一样，未来研究人员或许只需“撇去”这些致命的液滴就能让血细胞恢复健康。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gandhar K. Datar，Elmira Khabusheva，Archish Anand, et al. Disparate leukemia mutations converge on nuclear phase-separated condensates. Cell.2025,doi:10.1016/j.cell.2025.10.010